民国十一年(1922年)1月2日，吴佩孚电北京索饷，梁士诒未能应。4月底至6月初第一次直奉战争爆发，48岁的吴佩孚任直军总司令，使张作霖12万人的奉军败北山海关外。赫赫武功让吴佩孚声名鹊起。这个有着“一嘴短短的红胡子，长脸高额，鼻相很好”的直系军阀被当成“中国最强者”。于民国十三年(1924年)9月8日成为首次吴佩孚上《时代》杂志封面亮相美国《时代》杂志周刊封面的中国人。是时，吴佩孚掌握着直系最多的兵力，拥兵数十万，虎踞洛阳，其势力影响着大半个中国。人们普遍看好吴佩孚的前途，上海英文杂志《密勒氏评论报》的主编、美国人约翰·鲍威尔甚至认为他“比其他任何人更有可能统一中国”。
民国十一年(1922年)10月10日晋授为陆军上将，16日吴佩孚电责王正廷迎合日意，接收鲁案延期。10月18日，徐树铮在福州通电依据其所着之“建国真诠”设官分职，并以制置府名义任王永泉为福建总抚，统辖军民两政，北洋军队征讨屡败，吴佩孚令孙传芳为“援闽军总司令”，配合其他部队击败徐树铮。11月18日，众议院议长吴景濂、副议长张伯烈私用众议院名义向黎元洪密告，财政总长罗文干订立《奥国借款展期合同》有纳贿情事，黎即手谕捕罗文干并转送地方检察厅拘押，20日吴佩孚电黎元洪，责逮捕罗文干之违法。11月23日，曹锟查知半年来内阁交通总长高恩洪拨交洛阳的军费超过保定的两倍有余，乃指使直系及其势力下的各省军阀、皖系军阀、洛阳系的一部分军阀，通电痛击财政总长罗文干丧权辱国、纳贿渎职，主彻底追究，借以打击吴佩孚，24日吴佩孚通电“对曹使始终服从，对元首始终拥护”，“对罗案不再置喙”，30日电曹锟声明与王宠惠、罗文干素昧平生。12月9日曹锟六十一岁寿辰(阴历)，国会议员纷赴保定，吴佩孚未到，派萧耀南为代表，直系诸将已离心离德。12月27日日本参谋本部第二部长伊丹松雄到洛阳，愿助吴佩孚练兵，吴拒之。12月31日授为“孚威上将军”名号。
权势顶峰
民国十二年(1923年)1月8日，萧耀南、张福来、孙传芳等直系将领承吴佩孚之意，劝告曹锟暂勿作总统运动。1月31日，吴佩孚召京汉铁路工人代表自郑州到洛阳，声明禁止开会。2月7日在帝国主义支持下调集大量军警镇压京汉铁路工人于2月4日开始举行的大罢工，对罢工工人进行血腥屠杀，制造了震惊中外的著名“二七惨案”。惨案发生后，中国共产党立即发出《为吴佩孚惨杀京汉路工告工人阶级与国民书》，中国劳动组合书记部发表了《告全国工人书》、《警告国民书》，揭露吴佩孚“保护劳工“的假面具和屠杀工人的罪行，号召全国工人和民众联合起来，打倒军阀。全国铁路工会筹备会、青年团中央也发出了通电和宣言，谴责直系军阀吴佩孚在帝国主义支持下，对汉口江岸、郑州、长辛店及其他各站罢工工人进行血腥屠杀。
吴佩孚民国十二年(1924年)，吴佩孚处于其一生之中的巅峰时期。9月8日，吴佩孚以“中国最强者”成为首次亮相美国《时代》杂志周刊封面的中国人。民国十四年(1925年)1月1日，吴佩孚抵汉口，吴佩孚不肯入租界，萧耀南不愿其留鄂，1月3日登“决川”舰赴黄州。民国十五年(1926年)3月11日，湖南唐生智驱逐赵恒惕，30日唐生智军已入岳州，叶开鑫退湖北境，吴佩孚派重兵警戒鄂南，4月19日吴佩孚委叶开鑫为讨贼联军湘军总司令，彭寿莘为湘鄂边防督办，由湘鄂边境向岳州进攻(张其锽、蒋方震劝吴勿对湘用兵，不听)。
民国十五年(1926年)6月28日，张作霖、吴佩孚在北京会晤，联合起来组建北京政府。直奉联合攻下北京南口后，吴佩孚向南进攻广东;张作霖向北进攻北方的国民军。双方企图南北齐下共分天下。7月1日，广东国民政府北伐。北伐军势如破竹，连连得胜。10月10日攻下武昌城。吴佩孚逃往河南信阳。1927年4月19日，武汉国民政府在武昌举行二次北伐。吴佩孚在国民军和北伐军的夹击下彻底失败，率残部逃往四川托庇于杨森。
下野之后
民国十七年(1928年)初，吴佩孚逃至云雾山笠竹寺。5月邓锡侯部下师长罗泽洲包围笠竹寺，吴佩孚残部被缴械;12月21日四川再次爆发内战，杨森、罗泽洲、李家钰、黄隐联合进攻刘湘，31日吴佩孚自四川绥定通电声明与川乱无关。后因蒋介石的追逼，1931年5月22日在刘湘“保护”下出四川，年底到北平。
吴佩孚葬礼民国二十一年(1932年)1月31日到北平定居，吴佩孚受到张学良的优待，以种花、养鸟、著作、研究佛学安度晚年，唯与曹锟交情淡薄，他倡办“救世新教会”，自任教统，江朝宗任副教统，暗地纠集北洋直系势力，乘时局动荡之际，借“抗日”为名妄图再起，此举受到蒋介石指责。民国二十二年(1933年)1月18日，上海各团体忠告段祺瑞、吴佩孚勿受日人利用，段祺瑞应蒋介石之请南下，吴佩孚仍滞留北平。民国二十三年(1934年)11月2日，吴佩孚和蒋介石在北平黄郛之宴会席上相遇。
民国二十四年(1935年)12月20日，日本侵略者为了分裂中国而搞“华北五省自治”，请吴佩孚上台当傀儡，冀察政务委员会聘吴佩孚为高等顾问。他坚决拒绝。民国二十八年(1939年)12月4日，他因吃饺子被骨屑伤了牙龈，入日本医院治疗。受日本特务土肥原贤二指使，日本牙医将其杀害。民国二十九年(1940年)1月21日，国民政府于吴佩孚移灵之日，举办了吴佩孚将军追悼大会，蒋介石亲临致祭并送挽联一副:“落日睹孤城，百折不回完壮志;大风思猛士，万方多难惜斯人。”民国三十五年(1946年)12月16日，国民政府为吴佩孚举行国葬，葬于北平玉泉山，由军事委员会北平行营主任李宗仁主祭，民国军政要员等近万人参加。